Enola Holmes (Millie Bobby Brown) hat es geschafft: Sie ist in die Fußstapfen ihres weltberühmten Bruders getreten und ermittelt nun offiziell als Privatdetektivin. Welche Verantwortung die neue Aufgabe mit sich bringt, erfährt sie in ihrem neuen Fall: Sie muss sich auf die Suche nach einem verschwundenen Mädchen begeben. Ihre Ermittlungen führen sie jedoch zum Beginn einer weitreichenden Verschwörung, die sie nur mit Hilfe ihrer Freunde und Sherlock Holmes (Henry Cavill) persönlich aufhalten kann.